eBMR/eDHR

Tóm tắt

Hồ sơ lô sản xuất kỹ thuật số không vượt qua được các cuộc kiểm tra vì một lý do: chúng không hoạt động như bằng chứng khi chịu áp lực. Hồ sơ trông có vẻ đầy đủ cho đến khi người kiểm tra đặt một câu hỏi đơn giản — “hãy cho tôi xem làm thế nào bạn biết con số này là chính xác”, “ai đã thay đổi nó”, “điều gì đã xảy ra trước khi xuất xưởng”, “những lô hàng nào đã được tiêu thụ”, “thiết bị nào đã được sử dụng”, “những trường hợp ngoại lệ nào đã xảy ra”, hoặc “bạn có thể truy xuất toàn bộ lịch sử nhanh như thế nào”. Nếu những câu trả lời đó yêu cầu bảng tính, tìm kiếm email hoặc tái tạo lại bằng văn bản, thì hồ sơ lô sản xuất không còn là hồ sơ nữa. Mô hình hoạt động trở nên dễ bị tổn thương, và các cuộc kiểm tra cũng mở rộng theo đó.

Bản báo cáo này mô tả một mô hình thực tiễn, không phụ thuộc vào nhà cung cấp, dành cho hồ sơ sản xuất theo lô điện tử và hồ sơ lịch sử thiết bị điện tử: hồ sơ lô điện tử (eBR/eBMR) và hồ sơ lịch sử thiết bị điện tử (eDHR) . Mô hình này tập trung vào các khía cạnh kiểm soát mà các thanh tra viên và kiểm toán viên thực sự kiểm tra: tính xác thực về danh tính và lô hàng, bằng chứng thực hiện từng bước, tính hợp lệ của thiết bị, chỉnh sửa có kiểm soát, quản trị ngoại lệ, xem xét theo ngoại lệ, nhật ký kiểm toán, ý nghĩa và tính ràng buộc của chữ ký, và khả năng truy xuất nhanh chóng các hồ sơ đầy đủ, có ngữ cảnh.

Trong phạm vi áp dụng của hồ sơ và chữ ký điện tử, các kỳ vọng kiểm tra thường được thảo luận thông qua 21 CFR Phần 11 và các khái niệm liên quan đến tính toàn vẹn dữ liệu như tính toàn vẹn dữ liệu và ALCOA+ . Bài viết cũng trình bày cách thức xác thực các biện pháp kiểm soát quan trọng bằng cách sử dụng CSV và các hướng dẫn như GAMP 5 , mà không sa đà vào việc chọn lọc tính năng hoặc "diễn kịch xác thực".

Mục tiêu rất đơn giản: một hồ sơ lô hàng điện tử có thể được giao cho người kiểm tra và tự đứng vững – nhất quán, khó sao chép và truy xuất nhanh chóng.

Tóm tắt

Hồ sơ sản xuất theo lô điện tử (eBMR) và hồ sơ lịch sử thiết bị điện tử (eDHR) được đánh giá dựa trên việc chúng có tạo ra bằng chứng đáng tin cậy trong điều kiện kiểm tra hay không. Bài báo này đề xuất một mô hình hoạt động thực tiễn cho hồ sơ lô kỹ thuật số sử dụng ngôn ngữ bằng chứng bốn phần—nhận dạng, trạng thái, sự kiện thực thi và hồ sơ được bảo vệ—được hỗ trợ bởi các điều khiển thực thi nghiêm ngặt, các ngoại lệ được quản lý, xem xét theo ngoại lệ và truy xuất nhanh chóng. Mô hình này giải quyết các chế độ lỗi phổ biến như thay đổi nhận dạng, chỉnh sửa không kiểm soát, nhật ký kiểm toán phân mảnh, ranh giới tích hợp yếu và các hồ sơ yêu cầu tái tạo tường thuật.

Bài báo cũng cung cấp các bài tập kiểm tra mô phỏng cách các thanh tra viên kiểm tra độ tin cậy của hồ sơ: minh họa hành vi theo dõi kiểm toán, ý nghĩa chữ ký, bằng chứng tiêu thụ lô hàng, tính hợp lệ của thiết bị, liên kết ngoại lệ và truy xuất bộ hồ sơ hoàn chỉnh kèm ngữ cảnh. Trong trường hợp dựa vào hồ sơ điện tử, mô hình này phù hợp với các kỳ vọng về CSV dựa trên rủi ro và tính toàn vẹn dữ liệu thường được thảo luận trong Phần 11 và ALCOA+.

1) Phạm vi: những gì được coi là bằng chứng eBMR/eDHR

“Hồ sơ lô hàng điện tử” có thể bao gồm bất cứ thứ gì, từ mẫu PDF đến hồ sơ thực thi đầy đủ, dựa trên sự kiện. Các thanh tra viên chỉ quan tâm đến một điều: tổ chức coi gì là hồ sơ chính thức hỗ trợ các quyết định được quy định. Nếu hồ sơ điện tử được sử dụng cho việc xử lý, phát hành, điều tra hoặc phản hồi khách hàng/cơ quan quản lý, thì nó phải hoạt động như một hệ thống bằng chứng—hoàn chỉnh, có thể quy kết, nhất quán và có thể truy xuất.

Về mặt thuật ngữ, nhiều tổ chức định nghĩa hồ sơ thực thi lô sản xuất là eBR/eBMR (sản xuất) và hồ sơ thiết bị là eDHR . Yêu cầu cơ bản là như nhau: tái hiện lại những gì đã xảy ra mà không dựa vào lời kể không chính thức.

2) Các thanh tra viên thực sự kiểm tra những gì

Các thanh tra viên hiếm khi “đọc toàn bộ hồ sơ lô hàng” trước. Họ chọn một điểm cụ thể và tập trung vào đó: một bước quan trọng, một mục ghi cân/phân phối, một sai lệch, một điều chỉnh, một lần sử dụng thiết bị, một chữ ký, hoặc một quyết định phê duyệt. Sau đó, họ yêu cầu bằng chứng chứng minh tính xác thực của hồ sơ: ai đã thực hiện, khi nào, điều gì đã thay đổi, những ngoại lệ nào đã xảy ra và điều gì đã ngăn chặn các hành vi bị cấm.

Phần còn lại của bài báo này mô tả cách thức thiết kế hồ sơ sao cho các câu hỏi thăm dò này có thể được trả lời nhanh chóng và nhất quán.

3) Mô hình bằng chứng: danh tính, địa vị, sự kiện, hồ sơ

Việc ghi chép theo lô kỹ thuật số được cải thiện khi các thao tác kiểm soát có thể được thể hiện bằng một số ít các yếu tố cơ bản, dễ dàng áp dụng vào công việc hàng ngày. Mô hình được sử dụng ở đây được thiết kế đơn giản: định danh (ai/cái gì), trạng thái (có được phép hay không), sự kiện thực thi (điều gì đã xảy ra, khi nào) và bản ghi được bảo vệ (chống giả mạo).

Khi dựa vào hồ sơ điện tử, mô hình này hỗ trợ các kỳ vọng thường được nêu trong Phần 11 và các nguyên tắc về tính toàn vẹn dữ liệu như ALCOA+ . Bài kiểm tra thực tiễn vẫn giữ nguyên: liệu hồ sơ có thể được tin cậy mà không cần giải thích hay không?

4) Quản lý bản ghi chính: MMR/DMR, công thức, phiên bản

Hồ sơ lô sản xuất bị lỗi khi "dữ liệu gốc" không rõ ràng. Trong sản xuất, dữ liệu gốc thường là Hồ sơ Sản xuất Chính (MMR) . Trong lĩnh vực thiết bị, dữ liệu gốc tương tự thường là Hồ sơ Chính của Thiết bị / bộ thông số kỹ thuật (tên gọi có thể khác nhau). Các thanh tra viên sẽ hỏi: phiên bản nào đã được thực thi, những thay đổi nào đã được thực hiện, ai đã phê duyệt thay đổi và những lô sản xuất nào bị ảnh hưởng.

Một chương trình kỹ thuật số đáng tin cậy coi các bản ghi chính là các đối tượng được kiểm soát: có phiên bản, được phê duyệt và được liên kết với mọi lô thực thi. Nếu các tham số chính có thể thay đổi một cách không chính thức — “chúng tôi điều chỉnh nó trong ca làm việc” — thì bản ghi lô sẽ trở thành một câu chuyện chứ không phải là một quá trình thực thi được kiểm soát.

5) Các điều khiển thực thi: công việc từng bước, cổng cứng, IPC

Hồ sơ lô điện tử không phải là “một biểu mẫu”. Nó là một hệ thống thực thi tạo ra bằng chứng khi công việc diễn ra. Các thanh tra viên tìm kiếm các biện pháp kiểm soát phòng ngừa: liệu hệ thống có ngăn chặn các hành động bị cấm, thực thi các kiểm tra cần thiết và ghi lại trình tự sự kiện thực sự hay không. “Cảnh báo” yếu hơn “ngăn chặn”. Chính sách yếu hơn việc thực thi.

Kiểm tra trong quá trình sản xuất là một khía cạnh kiểm tra phổ biến vì chúng thể hiện sự kiểm soát trong suốt quá trình thực hiện chứ không phải là xem xét sau khi sự việc đã xảy ra. Để tham khảo, hãy xem kiểm tra kiểm soát trong quá trình sản xuất (IPC) và các khái niệm về cổng kiểm soát liên quan như kiểm soát đạt/không đạt nghiêm ngặt.

6) Vật liệu & bằng chứng cân đo: lô hàng, cân, sản lượng

Mức tiêu thụ nguyên vật liệu là nơi mà hồ sơ lô thường bị sai lệch do tần suất cao và áp lực thời gian. Các thanh tra viên sẽ kiểm tra xem bạn có thể chứng minh được: (1) lô nào đã được sử dụng, (2) liệu nó có đủ điều kiện tại thời điểm sử dụng hay không, (3) liệu số lượng được ghi nhận có đáng tin cậy hay không, và (4) các sai lệch (cân thừa/thiếu, thay thế, chia lô) đã được xử lý như thế nào.

Các chương trình mạnh mẽ đảm bảo việc tiêu thụ theo lô cụ thể và ghi lại các sự kiện cân đo làm bằng chứng thực thi thay vì nhập liệu sau đó. Trường hợp tích hợp cân đo, nó nên được coi là ranh giới bằng chứng và được xác thực tương ứng; xem tích hợp cân đo . Trường hợp nhận dạng thùng chứa và trọng lượng bì quan trọng, các biện pháp kiểm soát như quản lý trọng lượng bì sẽ giảm thiểu sự mơ hồ.

Tính chính xác của năng suất cũng rất quan trọng vì nó giúp phát hiện các công đoạn làm lại không được ghi nhận, phế phẩm không được lưu trữ hoặc các vấn đề đối chiếu. Một tiêu chuẩn cơ bản có thể bảo vệ được bao gồm việc xem xét năng suất có cấu trúc và tính minh bạch của sự chênh lệch; xem các khái niệm về chênh lệch năng suất và kỳ vọng đối chiếu.

7) Thiết bị, hiệu chuẩn và tình trạng sẵn sàng

Bằng chứng về thiết bị không chỉ đơn thuần là liệt kê tên máy móc. Các thanh tra viên muốn biết liệu thiết bị đó có đủ điều kiện sử dụng tại thời điểm sử dụng hay không và liệu hồ sơ có chứng minh điều đó hay không. Các câu hỏi thường gặp bao gồm tình trạng hiệu chuẩn, tình trạng bảo trì, tình trạng vệ sinh (nếu có) và liệu người vận hành có bị ngăn cấm sử dụng các thiết bị không đạt tiêu chuẩn hay không.

Các hệ thống mạnh mẽ thực thi tính đủ điều kiện như một logic trạng thái. Ví dụ, việc hiệu chuẩn có thể được thực thi bằng các quy tắc như logic khóa do hiệu chuẩn hoặc các ràng buộc tương tự. Điều này không phải là về sự hoàn hảo; mà là về việc hệ thống có chặn việc thực thi bị cấm hay nắm bắt được các ngoại lệ được kiểm soát khi thực tế buộc phải có sự sai lệch hay không.

8) Sai lệch, ngoại lệ và chỉnh sửa có kiểm soát

Hồ sơ lô sản xuất kỹ thuật số sẽ không hoạt động hiệu quả khi các ngoại lệ được xử lý "ngoài hệ thống". Các thanh tra viên không mong đợi không có sai lệch nào. Họ mong đợi các sai lệch phải hiển thị rõ ràng, có cấu trúc và được liên kết với các yếu tố hồ sơ bị ảnh hưởng. Nếu một sai lệch tồn tại trong hệ thống quản lý chất lượng (QMS) nhưng không thể liên kết với bước sản xuất và các yếu tố dữ liệu bị ảnh hưởng, bằng chứng của bạn sẽ trở thành bằng chứng tường thuật.

Việc xử lý ngoại lệ cần bao gồm phân loại, gán nhiệm vụ và liên kết với các sự kiện thực thi; xem phân loại và gán nhiệm vụ sai lệch và quản lý sự kiện chất lượng rộng hơn . Hiệu quả của hành động khắc phục và phòng ngừa cũng được kiểm tra trong các cuộc kiểm tra đã hoàn thiện; xem kiểm tra hiệu quả CAPA.

Việc chỉnh sửa có kiểm soát thường xuyên là nguyên nhân dẫn đến leo thang vấn đề. Các thanh tra viên muốn thấy rằng các chỉnh sửa vẫn giữ nguyên các mục nhập gốc và tạo ra lịch sử thay đổi có ý nghĩa thông qua nhật ký kiểm toán , bao gồm cả lý do thay đổi khi thích hợp. Việc ghi đè ngầm, xóa các mục nhập được quy định hoặc chỉnh sửa đặc quyền mà không có sự quản lý là những điểm yếu về cấu trúc.

9) Quyết định xem xét ngoại lệ và quyết định phát hành

Phương pháp xem xét theo ngoại lệ hấp dẫn vì việc xem xét thủ công toàn diện không khả thi về mặt quy mô. Các thanh tra viên không phản đối việc xem xét theo ngoại lệ; họ phản đối việc xem xét dựa trên hy vọng. Câu hỏi đặt ra là liệu các ngoại lệ có được định nghĩa rõ ràng hay không, liệu hệ thống có gắn cờ chúng một cách đáng tin cậy hay không, và liệu quyết định cho phép phát hành có được hỗ trợ bởi bằng chứng hay chỉ là "chúng tôi không nhận thấy điều gì bất thường".

Một giải pháp thực tiễn là xem xét theo lô dựa trên ngoại lệ (BRBE) . Một chương trình BRBE hợp lý cần xác định: điều gì cấu thành nên một ngoại lệ, làm thế nào để phát hiện ra các ngoại lệ, ai sẽ xem xét chúng và quyết định phê duyệt được ghi lại và ký như thế nào. Nếu việc phê duyệt phụ thuộc vào kết quả thí nghiệm, việc liên kết với bằng chứng từ hệ thống quản lý thông tin phòng thí nghiệm (LIMS) phải được nêu rõ ràng (xem các phần sau về tệp đính kèm và ranh giới tích hợp).

10) Nhật ký kiểm toán, chữ ký điện tử và tư thế đảm bảo tính toàn vẹn dữ liệu

Hồ sơ lô điện tử chỉ vượt qua được các cuộc kiểm tra nếu hồ sơ đó đáng tin cậy. Sự tin cậy đó được tạo ra bởi danh tính, quyền truy cập, lịch sử kiểm toán, chỉnh sửa có kiểm soát và kỷ luật lưu giữ—thường được thảo luận trong phần tính toàn vẹn dữ liệu và các nguyên tắc như ALCOA+ . Khi hồ sơ và chữ ký điện tử thay thế hồ sơ giấy, các tổ chức thường xây dựng kỳ vọng thông qua 21 CFR Phần 11.

Các thanh tra viên kiểm tra hành vi của nhật ký kiểm toán bằng cách trình diễn: thay đổi một giá trị được bảo vệ, hiển thị mục nhập nhật ký kiểm toán (người dùng, dấu thời gian, giá trị cũ/mới nếu có, lý do thay đổi), hiển thị cách thức truy xuất sau đó và chứng minh rằng nó không thể bị thay đổi một cách âm thầm. Xem nhật ký kiểm toán (GxP) . Họ cũng kiểm tra ý nghĩa và tính ràng buộc của chữ ký khi sử dụng chữ ký điện tử : chữ ký có nghĩa là gì, người ký được xác thực như thế nào và điều gì xảy ra nếu bản ghi thay đổi sau khi ký?

Việc xác thực nên dựa trên rủi ro và tập trung vào bề mặt kiểm soát. Mục tiêu của CSV không phải là kiểm tra mọi màn hình; mà là kiểm tra các biện pháp kiểm soát ngăn ngừa thiệt hại hoặc sai sót về chất lượng: xác thực danh tính, xác thực trạng thái, logic cổng, xử lý ngoại lệ, hành vi nhật ký kiểm toán và kiểm soát lưu trữ. Các hướng dẫn như GAMP 5 giúp điều chỉnh nỗ lực phù hợp với rủi ro.

11) Tài liệu đính kèm và bằng chứng bên ngoài: Giấy chứng nhận phân tích (CoA), hệ thống quản lý thông tin phòng thí nghiệm (LIMS), nhật ký.

Hồ sơ lô hàng hiếm khi tự chứa đầy đủ thông tin. Chúng phụ thuộc vào bằng chứng bên ngoài: chứng nhận phân tích của nhà cung cấp, kết quả phòng thí nghiệm, giám sát môi trường, nhật ký thiết bị, nhật ký nhiệt độ, đối chiếu bao bì, và nhiều hơn nữa. Rủi ro kiểm tra không phải là "tệp đính kèm tồn tại"; mà là liệu các tệp đính kèm có được kiểm soát, xác định nguồn gốc, liên kết và truy xuất được trong bối cảnh phù hợp hay không.

Một điểm yếu thường gặp là bằng chứng bên ngoài được lưu trữ ở nơi khác (ổ đĩa dùng chung, email, LIMS) mà không có liên kết chặt chẽ. Khi các thanh tra viên hỏi "hãy cho tôi xem kết quả xét nghiệm hỗ trợ việc phê duyệt", tổ chức cần phải cung cấp nhanh chóng với liên kết rõ ràng đến lô hàng. Nếu liên kết dựa vào việc đặt tên tệp hoặc tìm kiếm thủ công, hồ sơ sẽ trở nên không đáng tin cậy.

12) Ranh giới tích hợp: Các chế độ lỗi của ERP/LIMS/WMS

Việc tích hợp có thể củng cố bằng chứng theo lô hoặc làm suy yếu nó. Các thanh tra viên thường phát hiện ra những lỗ hổng ở ranh giới giữa các hệ thống: hai hệ thống không thống nhất về trạng thái phát hành; mã số lô khác nhau; dấu thời gian không khớp; hoặc "hồ sơ" bị phân tán giữa các công cụ mà không có định nghĩa rõ ràng về hệ thống ghi nhận. Khi điều này xảy ra, tổ chức buộc phải thực hiện đối chiếu—và việc đối chiếu không phải là bằng chứng.

Một tư thế tích hợp có thể bảo vệ được sẽ xác định quyền sở hữu cho mỗi phần tử dữ liệu, các hợp đồng sự kiện (ý nghĩa của “phát hành”, “tiêu thụ”, “giải phóng”, “giữ”), khả năng chịu đựng độ trễ và các cơ chế đối chiếu khi thực tế khác biệt. Việc đồng bộ hóa dữ liệu chính là nền tảng; xem đồng bộ hóa dữ liệu chính.

Nếu việc di chuyển hàng hóa trong kho có thể bỏ qua trạng thái kiểm soát chất lượng, bằng chứng về lô hàng sẽ bị ảnh hưởng. Các khái niệm về việc thực thi trạng thái, chẳng hạn như trạng thái cách ly/giữ lại, phải nhất quán trên tất cả các khâu vận chuyển của hoạt động, chứ không chỉ trong một hệ thống duy nhất.

13) Diễn tập kiểm tra: 10 bài kiểm tra bạn có thể thực hiện nội bộ

Cách nhanh nhất để biết liệu hồ sơ bệnh án điện tử (eBMR/eDHR) của bạn có vượt qua được kiểm tra hay không là thực hiện các bài tập mô phỏng cách các thanh tra viên kiểm tra độ tin cậy của hồ sơ. Mỗi bài tập cần được thực hiện nhanh chóng và bằng chứng phải đủ sức thuyết phục mà không cần giải thích thêm.

14) Lộ trình thực hiện

Cách nhanh nhất để thất bại là bắt đầu bằng việc “số hóa giấy tờ”. Cách nhanh nhất để chiến thắng là bắt đầu bằng việc xác định những điểm yếu của bằng chứng hiện nay và kiểm soát chặt chẽ những lỗ hổng có rủi ro cao nhất. Hãy coi việc đảm bảo tính khả thi của quá trình kiểm tra như một kỹ thuật: xác định mô hình bằng chứng, thực thi các biện pháp kiểm soát, đo lường kết quả và mở rộng quy mô bằng cách nhân rộng.

Ghi chú kết thúc

Khả năng tồn tại của eBMR/eDHR không phải là một dự án định dạng. Đó là một mô hình vận hành: danh tính được thực thi, trạng thái là có thật, quá trình thực thi được ghi lại dưới dạng sự kiện, các trường hợp ngoại lệ được quản lý, việc xem xét theo ngoại lệ có thể đo lường được và hồ sơ được bảo vệ ngay từ khâu thiết kế. Khi các yếu tố này được thiết lập, việc kiểm tra sẽ nhanh hơn và chính xác hơn, các cuộc điều tra sẽ hiệu quả hơn và bằng chứng theo lô sẽ khó bị tái tạo lại.

Để biết thêm định nghĩa hỗ trợ, hãy xem các trang thuật ngữ được liên kết xuyên suốt bài viết này, bao gồm eBR/eBMR , eDHR , hồ sơ sản xuất theo lô (BMR) , MMR , BRBE , nhật ký kiểm toán , 21 CFR Phần 11 , tính toàn vẹn dữ liệu và CSV . Các tài liệu tham khảo này là tùy chọn; mô hình kiểm soát trong bài viết này được thiết kế trung lập với nhà cung cấp.